Σύγχρονα δεδομένα μηχανισμών ανεπάρκειας – παρενεργειών COVID-19 mRNA εμβολιασμού σε ηλικιωμένους.

Γράφει  ο Ιωάννης Κουντουράς, Ομότιμος Καθηγητής Α.Π.Θ.

Πρόσφατα δημοσιεύθηκε σχετική μας μελέτη, μετά από αυστηρό επιστημονικό έλεγχο, στο έγκριτο διεθνές περιοδικό MEDICINA, αναμένεται δε και η ανάρτησή της στην επίσης επίσημη αναγνωρισμένη σε παγκόσμια επιστημονική βιβλιογραφική βάση PubMed. Η βάση αυτή περιλαμβάνει βιβλιογραφικές αναφορές της MEDLINE που σχετίζονται με τους τομείς των βιοϊατρικών επιστημών και των επιστημών υγείας. Όλοι οι ερευνητές είναι υποχρεωμένοι να αναρτούν στην PubMed Central το πλήρες κείμενο των μελετών τους εντός 12 μηνών από την επίσημη ημερομηνία δημοσίευσή τους (National Institutes of Health, 2008), για να έχει, εκτός άλλων παραμέτρων, εγκυρότητα – γενική αποδοχή.

Συνοπτικά, τα επιστημονικά δεδομένα της μελέτης μας αυτής καταδεικνύουν τα ακόλουθα:

1.Η ανοσιακή γήρανση των ηλικιωμένων προκαλεί ταχεία μείωση παραγωγής των αναφερόμενων προστατευτικών αντισωμάτων μετά από COVID-19 mRNA εμβολιασμό για την αντιμετώπιση της νόσου και μετά από συχνή επανειλημμένη δόση που δυνατόν να μη παρέχει ασφάλεια. Επιπλέον, σχετίζεται με σοβαρές παρενέργειες οι οποίες δυνατόν να απειλούν τη ζωή κυρίως των ηλικιωμένων.

2.Στους ηλικιωμένους ισχύει, μεταξύ άλλων, το ακόλουθο τρίπτυχο: α) ανοσιακή γήρανση, β) φλεγμονώδης διεργασία με παραγωγή τοξικών φλεγμονωδών κυτταροκινών, και γ) παθολογική ανάπτυξη παθογόνων βακτηρίων του γαστρεντερικού σωλήνα (δυσ-βίωση). Το τρίπτυχο αυτό, αποτελεί σημαντικό μηχανισμό ανεπάρκειας του COVID-19 mRNA εμβολιασμού για την αντιμετώπιση της νόσου.

3.Ειδικότερα, δυνατόν να προκαλεί σοβαρή έως θανατηφόρα SARS-CoV-2 λοίμωξη ή/και σοβαρές έως θανατηφόρες επιπλοκές μετά από τον COVID-19 mRNA εμβολιασμό. Τέτοιες σοβαρές έως θανατηφόρες επιπλοκές μετά από αυτόν τον διαβόητο πειραματικό COVID-19 mRNA εμβολιασμό, περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων: αρρυθμίες, έμφραγμα μυοκαρδίου, περικαρδίτιδα, θρόμβωση εν τω βάθει φλεβών, πνευμονική εμβολή, εγκεφαλικά επεισόδια, επιπλοκές από οφθαλμούς, γαστρεντερικό και νευρικό σύστημα, αιφνίδιο θάνατο αλλά και μυοκαρδίτιδα σε ηλικιωμένους πληθυσμούς.

4.Αξιολογώντας τα ανωτέρω επιστημονικά δεδομένα, οι ενημερωμένοι κλινικοί προβληματίζονται έντονα για τη χορήγηση ή μη του αναφερόμενου διαβόητου πειραματικού εμβολιασμού. Επισημαίνεται ότι οι αναφερόμενοι «ειδικοί» του ελληνικού χώρου που ανήκουν και στο υπουργικό σύστημα πολιταρχών, δηλώνουν, πλέον και αυτοί δημόσια – π.χ. σε ανενημέρωτους που τους ερωτούν ευαγγελιζόμενοι τον πειραματικό COVID-19 mRNA εμβολιασμό – τα ακόλουθα:

Οι εμβολιασμένοι μεταδίδουν περισσότερο και νοσούν πολύ περισσότερο. Αυτή η δήλωση με τη συνοδό επωδό «αποτύχαμε», που αναφέρεται σε τοπικό και διεθνές επίπεδο από πλευράς «ειδικών» ιατρών, ενέχει δυνητικές ευθύνες. Επειδή, συν τοις άλλοις, τους «καλύπτει» και ένα παροδικό ανεπαρκές πολιτικάντικο σύστημα καθιστώντας τους ως δήθεν ακαταδίωκτους, μερικοί προχωρούν, φευ!, παρά τη δηλωμένη τους «αποτυχία», και εξακολουθούν να συστήνουν ανεξέλεγκτα τις επανειλημμένες δοσολογίες του εμβολίου. Η αντιφατική αυτή κίνηση υποδηλώνει: α) ένα προφανές επιστημονικό “bias”, δηλαδή μια ανεπίτρεπτη «επιστημονική» προκατάληψη και β) εκτός άλλων κριτικών παραμέτρων, ένα κρίσιμο αναδυόμενο ερωτηματικό για δυνητικό προσοδοφόρο «αποπτωτικό» οικονομικό κέρδος;

5.Τους «ειδικούς» ή κάθε ειδικούς του χώρου και όλους ανεξαιρέτως που ανήκουμε στην ιατρική κοινότητα, μας βαρύνει η ευθύνη του όρκου του Ιπποκράτους! Οφείλουμε να ενημερωνόμαστε συνεχώς για τα εξελισσόμενα σχετικά επιστημονικά δεδομένα. Είναι ένα κοπιαστικό ερευνητικό έργο για αποτελεσματική προσέγγιση των ασθενών μας με επιστημονική ανανεώσιμη γνώση, ευθύνη και συνέπεια.

6.Επιπλέον, να λογοδοτούμε κυρίως ενώπιον του Θεού – και σε ενεστώτα διαρκείας – για τα πλάσματά Του, τους ασθενείς μας, για τους οποίους έχουμε λόγω υπάρξεως.

Υποσημειούμαι

Ιωάννης Κουντουράς
Ομότιμος Καθηγητής Ιατρικής Α.Π. Θ.

ΥΓ
Ακολουθεί η πλήρης μετάφραση της μελέτης στα Ελληνικά, η οποία θα δημοσιευθεί σε προσεχές τεύχος του Περιοδικού ‘ΛΟΙΜΩΞΗ’ (Editor, Ιωάννης Θ. Καβαλιώτης, MD, PhD, Παιδίατρος-Λοιμωξιολόγος).

Η ανταπόκριση των mRNA εμβολίων έναντι της COVID-19 σε ευπαθείς-εξασθενημένους και ηλικιωμένους ασθενείς.

Ιωάννης Κουντουράς^,1* Μαρία Τζιτιρίδου-Χατζοπούλου,^1,2 Αποστόλης Παπαευθυμίου,^1,3 Δημήτριος Χατζόπουλος, Μιχαήλ Ντουλμπέρης,^1,4 Ιωάννης Θ. Καβαλιώτης.¹

1 Second Medical Clinic, School of Medicine, Ippokration Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki 54642, Macedonia, Greece; jannis@auth.gr;
2 School of Healthcare Sciences, Midwifery Department, University of West Macedonia, Koila, Kozani 50100, Macedonia, Greece; mariatzitiridou@gmail.com
3 Department of Gastroenterology, University Hospital of Larisa, Larisa 41110, Greece; appapaef@hotmail.com
4 Division of Gastroenterology and Hepatology, Medical University Department, Kantonsspital Aarau, Aarau 5001, Switzerland; michael.doulberis@ksa.ch
*Correspondence: Professor Jannis Kountouras jannis@auth.gr

Περίληψη: Ο πληθυσμός των ηλικιωμένων ασθενών συνήθως χαρακτηρίζεται από μειονεκτική ανοσογονικότητα και παραγωγή εξουδετεροτικών αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό με COVID-19 mRNA εμβόλια. Η σχετιζόμενη με την ηλικία φλεγμονώδης διεργασία και η ανοσιακή γήρανση (“inflamm-ageing” και “immune-senescence”) αποτελούν παθογενετικούς μηχανισμούς που δυνατόν να εξηγούν αυτό το φαινόμενο. Επιπλέον, η περίπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ κυτταροκινών και μικροβιώματος του ξενιστή εμπλέκεται σε αυτόν τον «καταρράκτη» φλεγμονώδους διεργασίας και ανοσιακής γήρανσης. Ο πληθυσμός αυτός των ευπαθών – εξασθενημένων και ηλικιωμένων ασθενών, αν και πολύ σημαντικός από σκοπιάς ανοσιακής ανταποκρίσεως έναντι των COVID-19 mRNA εμβολίων, δεν έχει συμπεριληφθεί επαρκώς στις κλινικές μελέτες των mRNA COVID-19 εμβολίων.

Εισαγωγή

Πρόσφατα δεδομένα καταδεικνύουν ότι η εξασθενημένη γενική κατάσταση και ανοσιακή γήρανση των ηλικιωμένων πληθυσμών δυνατόν να προβλέψουν, ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου, τη μειωμένη ανοσιακή απάντηση και παραγωγή προστατευτικών αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό με COVID-19 mRNA εμβόλια [1]. Ειδικότερα, η προστατευτική αντίδραση μετά τον εμβολιασμό είναι πιο ασθενής και συχνά απουσιάζει στους ηλικιωμένους σε σύγκριση με τους πληθυσμούς νέας ηλικίας. Επίσης, οι σοβαρές επιπλοκές είναι πιο συχνές σε αυτή την ομάδα των ηλικιωμένων [2]. Αν και η μειωμένη αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού σε ευπαθείς-εξασθενημένους (frailty) ηλικιωμένους ασθενείς με συνοδευόμενες παθολογίες είναι επαρκώς μελετημένη, το εμπλεκόμενο ανοσιακό υπόβαθρο έχει ατελώς περιγραφεί, απαιτώντας περαιτέρω έρευνα. Κατά συνέπεια, η σχετική μελλοντική έρευνα χρήζει αξιολόγησης, εκτός άλλων παραμέτρων, της πιθανής συμμετοχής: α) της σχετιζόμενης με την ηλικία φλεγμονώδους διεργασίας και ανοσιακής γήρανσης (“inflamm-ageing” και “immune-senescence”) και β) των παθολογικών μεταβολών του εντερικού μικροβιώματος του ξενιστή (δυσβίωση) στην επαγωγή μιας τροποποιημένης μειονεκτικής αντισωματικής απάντησης έναντι των COVID-19 mRNA εμβολίων στους ευπαθείς -εξασθενημένους ηλικιωμένους ασθενείς.

Η σχετιζόμενη με την ηλικία φλεγμονώδης διεργασία και η ανοσιακή γήρανση αποτελούν παράγοντες κινδύνου σοβαρής νόσου από SARS-CoV-2 στους ηλικιωμένους ασθενείς. Αυτή η άσηπτη φλεγμονώδης διεργασία ή “inflamm-ageing”, που συνδέεται με την ανοσιακή γήρανση εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία αρκετών νοσημάτων που σχετίζονται με το γήρας. Αυτές οι παθολογίες περιλαμβάνουν αθηροσκλήρωση, ρευματοειδή αρθρίτιδα, σακχαρώδη διαβήτη, νόσο Alzheimer’s και το γήρας καθαυτό. Επιπλέον, όταν η λοίμωξη από SARS-CoV-2 συνυπάρχει με τις προαναφερθείσες νόσους προχωρημένης ηλικίας εκδηλώνεται με μεγαλύτερη βαρύτητα ή και ως απειλητική για τη ζωή νοσηρή οντότητα [3,4].

Σε μοριακό επίπεδο, η σχετιζόμενη με την ηλικία φλεγμονώδης διεργασία ή “inflamm-ageing” αποτελεί μια συστηματική και πολυπαραγοντική διαδικασία, η οποία χαρακτηρίζεται από ποικίλες αλληλεπιδράσεις οφειλόμενες σε πληθώρα μοριακών μεσολαβητών, όπως του πυρηνικού παράγοντα μεταγραφής NF-κΒ. Ο NF-κΒ φαίνεται να επηρεάζει τις συνδεόμενες με την ηλικία ανεπάρκειες του έμφυτου και επίκτητου ανοσιακού συστήματος. Οι ανεπάρκειες αυτές του ηλικιωμένου πληθυσμού σχετίζονται με την φλεγμονώδη διεργασία ή “inflamm-ageing (η οποία μεσολαβείται κυρίως από το έμφυτο ανοσιακό σύστημα) και τη μειωμένη επίκτητη ανοσιακή απάντηση π.χ., και έναντι των εμβολίων (μέσω ενδογενών ανεπαρκειών της λεμφοκυτταρικής σηματοδότησης και πολλαπλασιασμού) [5].

Ειδικότερα, η αναφερόμενη με την ηλικία φλεγμονώδης διεργασία, η οποία σχετίζεται με αυξημένη ενδοκυττάρια παραγωγή και έκκριση φλεγμονωδών κυτταροκινών (ΙL-6 και TNF-α) και μειωμένη συγκέντρωση αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών, (IL-10 και TGF-β), συνδέεται με την εντερική δυσβίωση [6]. Δείκτες αυτής της φλεγμονώδους διεργασίας αποτελούν η παρατεταμένη διέγερση της έμφυτης ανοσίας και οι αυξομειούμενες συγκεντρώσεις των φλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών, αντίστοιχα. Στη συνάφεια αυτή, πρόσφατα δεδομένα δείχνουν την παρουσία σημαντικής εντερικής δυσβίωσης σε ασθενείς με COVID-19 [7], η οποία παρατηρείται και σε ασθενείς που δεν έλαβαν αντιβιοτικά. Η εντερική δυσβίωση χαρακτηρίζεται από αυξημένη συγκέντρωση παθογόνων και μειωμένη συγκέντρωση προστατευτικών μικροοργανισμών [7]. Επιπλέον δεδομένα δείχνουν ότι, οι παθολογικές μεταβολές στο μικροβίωμα των κοπράνων συνδέονται με υψηλότερες συγκεντρώσεις του SARS-CoV-2 στα κόπρανα αλλά και βαρύτερη μορφή της SARS-CoV-2 λοίμωξης [8]. Η επιμένουσα εντερική δυσβίωση στις περιπτώσεις της COVID-19 συνδέονται με παρουσία του ιού, συνοδό αποβολή του στα κόπρανα αλλά και με τη βαρύτητα της νόσου [8].

Διευκρινιστικά τονίζεται ότι, η βακτηριακή χλωρίδα του γαστρεντερικού σωλήνα φαίνεται ότι αποτελεί τον μεγαλύτερο ενδοκρινή αδένα του ξενιστή. Περιλαμβάνει περισσότερο από 200 τρισεκατομμύρια μικρόβια τα οποία ταξινομούνται κυρίως σε 2 κατηγορίες: προστατευτικά και παθογόνα ή δυνητικά παθογόνα μικρόβια. Σε φυσιολογική κατάσταση του οργανισμού, υπάρχει το θαυμαστό φαινόμενο ισορροπίας μεταξύ του αφάνταστα τεράστιου σε αριθμό προστατευτικού και δυνητικά επιθετικού στρατοπέδου μικροβίων. Αυτό ονομάζεται «ευ-βίωση». Σε περίπτωση διαταραχής της αναφερόμενης ισορροπίας με συνοδό αύξηση και μείωση του παθογόνων και προστατευτικών βακτηρίων, αντίστοιχα, τότε υφίσταται «δυσ-βίωση». Η δυσβίωση σχετίζεται με πληθώρα παθολογικών καταστάσεων που παρουσιάζονται κυρίως στους ηλικιωμένους.

Συνοψίζοντας, η φλεγμονώδης διεργασία των ηλικιωμένων φαίνεται ότι συνδέεται με εντερική δυσβίωση, και, σε περίπτωση COVID-19, με αυξημένη παρουσία του SARS-CoV-2 στο έντερο και βαρύτερη μορφή της SARS-CoV-2 λοιμώξεως.

Η συνεχής αλληλεπίδραση μεταξύ του έμφυτου και επίκτητου ανοσιακού συστήματος και η επακόλουθη συνεχιζόμενη με την ηλικία φλεγμονώδης διεργασία ευθύνονται για αυξημένη νοσηρότητα. Η νοσηρότητα αυτή συνοδεύει τον εξασθενημένο ηλικιωμένο πληθυσμό προδιαθέτοντας στην ανάπτυξη λοιμώξεων συμπεριλαμβανομένης και της λοίμωξης από τον SARS-CoV-2. Η εξασθένηση των ηλικιωμένων (frailty), η οποία ουσιαστικά είναι πολυπαραγοντική και πολυσυστηματική έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική ευαισθησία σε ένα σύνολο ανεπιθύμητων συμβάντων για την υγεία. Τέτοια συμβάντα περιλαμβάνουν τραυματισμούς, λοιμώξεις, αναπηρία, νοσηλείες σε νοσοκομεία και θνητότητα [9]. Όπως προαναφέρθηκε, η εντερική δυσβίωση ευθύνεται για σοβαρές μορφές της COVID-19 [8]. Σε αυτές τις σοβαρές μορφές παρατηρείται αυξημένη συγκέντρωση των αναφερόμενων φλεγμονωδών κυτταροκινών, η οποία συνδέεται με βλάβη των τελικών οργάνων και θανατηφόρο έκβαση. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με COVID-19 εκτίθενται σε κίνδυνο θνητότητας οποιασδήποτε αιτίας [10]. Επιπλέον, οι ασθενείς με COVID-19 που έχουν αποβιώσει εμφανίζουν παθολογικές μεταβολές και στο μικροβίωμα των πνευμόνων (δυσβίωση πνευμόνων), ιδιαίτερα σε ηλικίες ≥65 ετών χωρίς ή με συν-νοσηρότητες, όπως σοβαρές παθολογικές καταστάσεις που συνδέονται με το μεταβολικό σύνδρομο. Ειδικότερα, η θανατηφόρος SARS-CoV-2 λοίμωξη σχετίζεται με σοβαρές μικτές παθογόνες βακτηριακές και μυκητιασικές λοιμώξεις των πνευμόνων [11]. Πρόσφατες μελέτες γενετικής ανάλυσης στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα δείχνουν ότι το μικροβίωμα στους ασθενείς που έχουν μολυνθεί από SARS-CoV-2 αποτελείται κυρίως από παθογόνα μικρόβια της στοματικής κοιλότητας και της ανώτερης αναπνευστικής οδού [12]. Στη συνάφεια αυτή, οι νοσηλευόμενοι σε νοσοκομεία ηλικιωμένοι ασθενείς με COVID-19 εμφανίζουν αυξημένη μικροβιακή δυσβίωση της αναπνευστικής οδού σε σχέση με τους υγιείς πληθυσμούς. Επιπλέον πιθανολογείται η μετανάστευση ή αλληλεπίδραση του μικροβιώματος μεταξύ εντέρου και αναπνευστικού συστήματος. Η διαταραχή του γαστρεντερικού και αναπνευστικού μικροβιώματος δυνατόν να εξασθενήσει επιπλέον την ανοσιακή απάντηση των ασθενών έναντι της λοίμωξης από SARS-CoV-2, καταλήγοντας σε ανεξέλεγκτη φλεγμονή [13]. Η δυσβίωση του αναπνευστικού συστήματος δυνατόν να παίζει σημαντικό ρόλο στους παθογενετικούς μηχανισμούς της βαριάς λοίμωξης από SARS-CoV-2 αυξάνοντας και τον κίνδυνο επιλοιμώξεων οι οποίες σχετίζονται με COVID-19. Ένας από τους βασικούς μηχανισμούς με τον οποίο το μικροβίωμα των πνευμόνων επηρεάζει την βαρύτητα της νόσου φαίνεται να είναι οι παθολογικές μεταβολές των αποκρίσεων του έμφυτου και επίκτητου ανοσιακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών κυτταροκινών και των Β και Τ λεμφοκυττάρων.

Μολονότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς ήταν οι πρώτοι που συμπεριλήφθηκαν στις λίστες εμβολιασμού έναντι της COVID-19, η ομάδα αυτή του πληθυσμού πιθανόν να αποκλείστηκε από τις σχετικές μελέτες. Γενικότερα, τονίζεται ότι, η σχετιζόμενη με την ηλικία φλεγμονώδης διεργασία και η ανοσιακή γήρανση συνδέεται με μειωμένη ανοσιακή απάντηση στον εμβολιασμό ή στη λοίμωξη και αυτή η μειωμένη απάντηση δυνατόν να επιδεινώνεται περισσότερο στην ευπαθή εξασθενημένη αυτή ομάδα των ηλικιωμένων [14]. Επισημαίνεται ότι, και η επίκτητη ανοσία φθίνει με την πάροδο της ηλικίας, γεγονός που επιβεβαιώνεται με τη μειωμένη απάντηση στον εμβολιασμό [15]. Αυτή η πιστοποιημένη μειωμένη απάντηση στον εμβολιασμό κινητοποίησε τους κλινικούς ιατρούς να αξιολογήσουν την κατάσταση υγείας των εξασθενημένων ηλικιωμένων πληθυσμών πριν αποφασίσουν την έναρξη χορηγήσεως των COVID-19 mRNA εμβολίων. Σε μια πρόσφατη μελέτη διαπιστώθηκε ότι 23 εξασθενημένοι ηλικιωμένοι ασθενείς απεβίωσαν σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά τον εμβολιασμό με mRNA [16]. Επίσης, συγκρίσιμα δεδομένα καταδεικνύουν ότι, οι ηλικιωμένοι πληθυσμοί ≥ των 80 ετών και ασθενείς με πολλές συν-νοσηρότητες και βεβαιωμένα σοβαρά προβλήματα υγείας, είναι εκτεθειμένοι σε αυξημένο κίνδυνο νοσοκομειακής νοσηλείας και θνητότητας λόγω της COVID-19, μετά από την αρχική δόση εμβολίου BNT162b2 ή mRNA-1273. Αυτά τα δεδομένα αναγνωρίζουν, προφανώς, σχετικούς παράγοντες κινδύνου (προχωρημένη ηλικία και ανοσοκαταστολή) και δίνουν έμφαση στον σημαντικά αυξημένο κίνδυνο που προκαλείται από τις συν-νοσηρότητες [17]. Επιπρόσθετα δεδομένα επίσης καταδεικνύουν ότι, μετά τη δεύτερη δόση εμβολίου, η ανοσιακή απάντηση παραγωγής αντισωμάτων είναι σημαντικά μειωμένη, ειδικότερα μεταξύ των ανδρών, πληθυσμών ≥ των 65 ετών και ανοσοκατεσταλμένων ασθενών. Η μέγιστη αύξηση των αντισωμάτων παρατηρείται τον πρώτο μήνα και έπειτα μειώνεται σε υποτετραπλάσια επίπεδα 10 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Επίσης, έξι μήνες μετά τη λήψη της δεύτερης δόσης εμβολίου η χυμική ανοσιακή απάντηση, οδηγούμενη από τα Β λεμφοκύτταρα προς παραγωγή αντισωμάτων, μειώνεται σημαντικά [18]. Συναφή δεδομένα επίσης δείχνουν ότι τα επίπεδα των αντισωμάτων μετά την επαναληπτική δόση εμβολίου τείνουν να μειώνονται ταχύτατα σε ηλικιωμένους ασθενείς (>60 ετών) μετά από μια παροδική αύξηση. Πενταπλάσια πτώση του τίτλου των αντισωμάτων παρατηρείται 16 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό [19].

Συμπερασματικά, η μακροπρόθεσμη διάρκεια της ανοσιακής προστασίας παραγωγής αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό έναντι της COVID-19 φαίνεται ότι προφανώς απουσιάζει [20].

Σημειωτέων ότι, σε πληθυσμούς μεταξύ 18 και 74 ετών τα εμβόλια για την COVID-19 δυνατόν να σχετίζονται, όπως θα ειπωθεί στη συνέχεια, με αυξημένη επίπτωση εμφράγματος μυοκαρδίου και πνευμονικής εμβολής [21].

Αξιοσημείωτες πρόσφατες in vitro μελέτες κατέδειξαν ότι η βασική πρωτεΐνη spike, η οποία σχετίζεται με τα εμβόλια έναντι του SARS-–CoV-–2 μειώνει τις επιδιορθωτικές πρωτεΐνες λαθών του DNA, οι οποίες είναι βασικές για τον επαρκή ανασυνδυασμό V(D)J της επίκτητης ανοσίας. Με αυτόν τον τρόπο τα εμβόλια μειώνουν την αντίδραση του επίκτητου ανοσιακού συστήματος και προφανώς δηλώνουν μια δυσμενή παρενέργεια των βασιζόμενων με την βασική πρωτεΐνη spike εμβολίων [20]. Επισημαίνεται ότι, μεταλλάξεις σε τέτοιες επιδιορθωτικές πρωτεΐνες του DNA φαίνεται ότι πυροδοτούν την ογκογένεση [22]. Επιπλέον, δημοσιευθέντα δεδομένα δείχνουν ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών των COVID-19 mRNA εμβολίων και υπογραμμίζουν την αναγκαιότητα αναλύσεων οφέλους-επιπλοκών των εμβολίων προκειμένου να εκτιμηθεί ο σημαντικός παράγοντας μεγέθους αυτού του κινδύνου [23]. Σε αυτή τη συνάφεια, ασθενείς ≥ των 65 ετών φαίνεται ότι μετά τον εμβολιασμό εκδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο νοσοκομειακής νοσηλείας, απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών, ακόμα και θανάτου, σε σύγκριση με την πληθυσμιακή ομάδα 18-64 ετών [σχετικός κίνδυνος 1.49 99%CI (1.44–1.55) και 8.61 99%CI (8.02–9.23)]. Επιπλέον, σε σύγκριση με τα αντιγριπικά εμβόλια, τα εμβόλια έναντι της COVID-19 παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για αλλεργικές αντιδράσεις, αρρυθμίες, καρδιοαγγειακά και θρομβοεμβολικά επεισόδια, υπερπηκτικότητα, αιμορραγία και επιπλοκές από οφθαλμούς, γαστρεντερικό και νευρικό σύστημα [24]. Σε ένα εθνικής εμβέλειας πρόσφατο μαζικό πρόγραμμα εμβολιασμού, συμπεριλαμβάνοντας και ηλικιωμένους , το εμβόλιο BNT162b2 συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο μυοκαρδίτιδας (11.0 καταγραφές ανά 100,000 άτομα) και άλλων σοβαρών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος μυοκαρδίου, περικαρδίτιδας, αρρυθμιών, θρόμβωσης εν τω βάθει φλεβών, πνευμονικής εμβολής, ενδοκράνιας αιμορραγίας και θρομβοπενίας [25]. Επιπλέον, πρόσφατα δεδομένα από νεκροτομές ασθενών 46 έως 75 ετών επιβεβαιώνουν την ανάπτυξη μυοκαρδίτιδας ως θανατηφόρου επιπλοκής εντός 20 ημερών μετά από COVID-19 mRNA εμβολιασμό. Το σύνολο των ασθενών αυτών δεν είχε ιστορικό της COVID-19 πριν τον εμβολιασμό [26]

Αναφορικά με το έμφραγμα του μυοκαρδίου συνδεόμενου με COVID-19 εμβολιασμό, η επίπτωσή του φαίνεται ότι, εκτός από τους αναφερόμενους μεταξύ 18 και 74 ετών [21], αυξάνει σημαντικά και μεταξύ των ασθενών άνω των 85 ετών σε σχέση με νεότερους ασθενείς (1400 και 28 περιστατικά ανά 100000, αντίστοιχα) [27]. Περιστατικά εμφράγματος μυοκαρδίου μετά από εμβολιασμό έναντι της COVID-19 έχουν παρατηρηθεί πολύ σπάνια σε παιδιά, σπάνια σε γυναίκες μεταξύ 35 έως 54 ετών, ασυνήθιστα σε άνδρες και γυναίκες 55-84 ετών, και συχνά σε εκείνους άνω των 85 ετών [27]. Παρομοίως, έχει παρατηρηθεί οξεία νεφρική βλάβη συχνότερα σε ηλικιωμένους ασθενείς μετά τον εμβολιασμό [27].

Στον ευπαθή εξασθενημένο πληθυσμό των ηλικιωμένων υφίσταται η γνωστή σύνδεση μεταξύ των ελλειμμάτων επιδιόρθωσης του DNA, γονιδιακής αστάθειας, οξειδωτικού στρες και παθολογικών καταστάσεων οι οποίες σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένων των κακοηθειών. Στη συνάφεια αυτή, εκτός της μειωμένης απάντησης στον εμβολιασμό έναντι της COVID-19, η σχετιζόμενη με την ηλικία φλεγμονώδης διεργασία και η ανοσιακή γήρανση προκαλούν αυξημένη ευαισθησία των ηλικιωμένων έναντι κακοηθειών, λοιμώξεων, αυτοάνοσων ή καρδιοαγγειακών νοσημάτων και άνοιας. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι, η SARS–CoV–2 βασική πρωτεΐνη ακίδας «spike» δυνατόν να αναστείλει την ανοσιακή απάντηση επισημαίνοντας τις δυνητικές παρενέργειες των βασιζόμενων στη βασική αυτή πρωτεΐνη εμβολίων.

Συνοψίζοντας, τα παρατιθέμενα δεδομένα φαίνεται να εγείρουν ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια ενάρξεως εμβολιασμού έναντι της COVID-19, συμπεριλαμβανομένων των mRNA εμβολίων, δεδομένης της έλλειψης μεγάλης κλίμακας και διάρκειας σχετικών κλινικών μελετών, ειδικά στην κατηγορία των ηλικιωμένων εξασθενημένων πληθυσμών. Εξαιτίας του του αμφιλεγόμενου αποκλεισμού των ηλικιωμένων εξασθενημένων ασθενών από τα προγράμματα εμβολιασμού λόγω ζητημάτων ασφαλείας- παρενεργειών, απαιτούνται σχετικές, ποιοτικές μελέτες για την εις βάθος διερεύνηση του μείζονος αυτού κριτικού θέματος.

Βιβλιογραφικές παραθέσεις

1. Semelka, C.T.; DeWitt, M.E.; Callahan, K.E.; Herrington, D.M.; Alexander-Miller, M.A.; Yukich, J.O.; Munawar, I.; McCurdy, L.H.; Gibbs, M.A.; Weintraub, W.S.; et al. Frailty and COVID-19 mRNA Vaccine Antibody Response in the COVID-19 Community Research Partnership. Journals Gerontol. Ser. A 2022, 77, 1366–1370. https://doi.org/10.1093/gerona/glac095.
2. Hui, A.-M.; Li, J.; Zhu, L.; Tang, R.; Ye, H.; Lin, M.; Ge, L.; Wang, X.; Peng, F.; Wu, Z.; et al. Immunogenicity and safety of BNT162b2 mRNA vaccine in Chinese adults: A phase 2 randomised clinical trial. Lancet Reg. Health West. Pac. 2022, 29, 100586. https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2022.100586.
3. Bonafè, M.; Prattichizzo, F.; Giuliani, A.; Storci, G.; Sabbatinelli, J.; Olivieri, F. Inflamm-aging: Why older men are the most susceptible to SARS-CoV-2 complicated outcomes. Cytokine Growth Factor Rev. 2020, 53, 33–37. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2020.04.005.
4. Akbar, A.N.; Gilroy, D.W. Aging immunity may exacerbate COVID-19. Science 2020, 369, 256–257. https://doi.org/10.1126/science.abb0762.
5. Songkiatisak, P.; Rahman, S.M.T.; Aqdas, M.; Sung, M.-H. NF-κB, a culprit of both inflamm-ageing and declining immunity? Immun. Ageing 2022, 19, 1–8. https://doi.org/10.1186/s12979-022-00277-w.
6. Doulberis, M.; Papaefthymiou, A.; Kotronis, G.; Gialamprinou, D.; Soteriades, E.S.; Kyriakopoulos, A.; Chatzimichael, E.; Kafafyllidou, K.; Liatsos, C.; Chatzistefanou, I.; et al. Does COVID-19 Vaccination Warrant the Classical Principle “ofelein i mi vlaptin”? Medicina 2021, 57, 253. https://doi.org/10.3390/medicina57030253.
7. Gu, S.; Chen, Y.; Wu, Z.; Chen, Y.; Gao, H.; Lv, L.; Guo, F.; Zhang, X.; Luo, R.; Huang, C.; et al. Alterations of the Gut Microbiota in Patients With Coronavirus Disease 2019 or H1N1 Influenza. Clin. Infect. Dis. 2020, 71, 2669–2678. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa709.
8. Zuo, T.; Zhang, F.; Lui, G.C.Y.; Yeoh, Y.K.; Li, A.Y.L.; Zhan, H.; Wan, Y.; Chung, A.C.K.; Cheung, C.P.; Chen, N.; et al. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology 2020, 159, 944–955.e948. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.048.
9. Dumitrascu, F.; Branje, K.E.; Hladkowicz, E.S.; Lalu, M.; McIsaac, D.I. Association of frailty with outcomes in individuals with COVID-19: A living review and meta-analysis. J. Am. Geriatr. Soc. 2021, 69, 2419–2429. https://doi.org/10.1111/jgs.17299.
10. Aw, D.; Woodrow, L.; Ogliari, G.; Harwood, R. Association of frailty with mortality in older inpatients with Covid-19: A cohort study. Age Ageing 2020, 49, 915–922. https://doi.org/10.1093/ageing/afaa184.
11. Fan, J.; Li, X.; Gao, Y.; Zhou, J.; Wang, S.; Huang, B.; Wu, J.; Cao, Q.; Chen, Y.; Wang, Z.; et al. The lung tissue microbiota features of 20 deceased patients with COVID-19. J. Infect. 2020, 81, e64–e67. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.06.047.
12. Shen, Z.; Xiao, Y.; Kang, L.; Ma, W.; Shi, L.; Zhang, L.; Zhou, Z.; Yang, J.; Zhong, J.; Yang, D.; et al. Genomic Diversity of Severe Acute Respiratory Syndrome–Coronavirus 2 in Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin. Infect. Dis. 2020, 71, 713–720. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa203.
13. Ahlawat, S.; Asha; Sharma, K.K. Immunological co-ordination between gut and lungs in SARS-CoV-2 infection. Virus Res. 2020, 286, 198103–198103. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2020.198103.
14. Yao, X.; Hamilton, R.G.; Weng, N.-P.; Xue, Q.-L.; Bream, J.H.; Li, H.; Tian, J.; Yeh, S.-H.; Resnick, B.; Xu, X.; et al. Frailty is associated with impairment of vaccine-induced antibody response and increase in post-vaccination influenza infection in community-dwelling older adults. Vaccine 2011, 29, 5015–5021. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.04.077.
15. Ciabattini, A.; Nardini, C.; Santoro, F.; Garagnani, P.; Franceschi, C.; Medaglini, D. Vaccination in the elderly: The challenge of immune changes with aging. Semin. Immunol. 2018, 40, 83–94. https://doi.org/10.1016/j.smim.2018.10.010.
16. Torjesen, I. Covid-19: Norway investigates 23 deaths in frail elderly patients after vaccination. BMJ 2021, 372, n149. https://doi.org/10.1136/bmj.n149.
17. Agrawal, U.; Bedston, S.; McCowan, C.; Oke, J.; Patterson, L.; Robertson, C.; Akbari, A.; Azcoaga-Lorenzo, A.; Bradley, D.T.; Fagbamigbe, A.F.; et al. Severe COVID-19 outcomes after full vaccination of primary schedule and initial boosters: Pooled analysis of national prospective cohort studies of 30 million individuals in England, Northern Ireland, Scotland, and Wales. Lancet 2022, 400, 1305–1320. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(22)01656-7.
18. Levin, E.G.; Lustig, Y.; Cohen, C.; Fluss, R.; Indenbaum, V.; Amit, S.; Doolman, R.; Asraf, K.; Mendelson, E.; Ziv, A.; et al. Waning Immune Humoral Response to BNT162b2 Covid-19 Vaccine over 6 Months. N. Engl. J. Med. 2021, 385, e84. https://doi.org/10.1056/nejmoa2114583.
19. Regev-Yochay, G.; Gonen, T.; Gilboa, M.; Mandelboim, M.; Indenbaum, V.; Amit, S.; Meltzer, L.; Asraf, K.; Cohen, C.; Fluss, R.; et al. Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron. N. Engl. J. Med. 2022, 386, 1377–1380. https://doi.org/10.1056/nejmc2202542.
20. Kountouras, J.; Gialamprinou, D.; Kotronis, G.; Papaefthymiou, A.; Economidou, E.; Soteriades, E.S.; Vardaka, E.; Chatzopoulos, D.; Tzitiridou-Chatzopoulou, M.; Papazoglou, D.D.; et al. Ofeleein i mi Vlaptin—Volume II: Immunity Following Infection or mRNA Vaccination, Drug Therapies and Non-Pharmacological Management at Post-Two Years SARS-CoV-2 Pandemic. Medicina 2022, 58, 309. https://doi.org/10.3390/medicina58020309.
21. Botton, J.; Jabagi, M.J.; Bertrand, M.M.; Baricault, M.B.; Drouin, M.J.; Le Vu, S.; Weill, A.; Farrington, P.; Zureik, M.; Dray-Spira, R. Risk for Myocardial Infarction, Stroke, and Pulmonary Embolism Following COVID-19 Vaccines in Adults Younger Than 75 Years in France. Ann. Intern. Med. 2022, 175, 1250-1257. https://doi.org/10.7326/m22-0988.
22. Krais, J.J.; Wang, Y.; Bernhardy, A.J.; Clausen, E.; Miller, J.A.; Cai, K.Q.; Scott, C.L.; Johnson, N. RNF168-Mediated Ubiquitin Signaling Inhibits the Viability of BRCA1-Null Cancers. Cancer Res. 2020, 80, 2848–2860. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can19-3033.
23. Fraiman, J.; Erviti, J.; Jones, M.; Greenland, S.; Whelan, P.; Kaplan, R.M.; Doshi, P. Serious adverse events of special interest following mRNA COVID-19 vaccination in randomized trials in adults. Vaccine 2022, 40, 5798–5805. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.08.036.
24. Montano, D. Frequency and Associations of Adverse Reactions of COVID-19 Vaccines Reported to Pharmacovigilance Systems in the European Union and the United States. Front. Public Health 2022, 9, 756633. https://doi.org/10.3389/fpubh.2021.756633.
25. Barda, N.; Dagan, N.; Ben-Shlomo, Y.; Kepten, E.; Waxman, J.; Ohana, R.; Hernán, M.A.; Lipsitch, M.; Kohane, I.; Netzer, D.; et al. Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 1078–1090. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110475.
26. Schwab, C.; Domke, L.M.; Hartmann, L.; Stenzinger, A.; Longerich, T.; Schirmacher. P. Autopsy-based histopathological characterization of myocarditis after anti-SARS-CoV-2-vaccination. Clin Res Cardiol. 2022, 27, 1-10. https://doi: 10.1007/s00392-022-02129-5.
27. Li, X.; Ostropolets, A.; Makadia, R.; Shoaibi, A.; Rao, G.; Sena, A.G.; Martinez-Hernandez, E.; Delmestri, A.; Verhamme, K.; Rijnbeek, P.R.; et al. Characterising the background incidence rates of adverse events of special interest for covid-19 vaccines in eight countries: Multinational network cohort study. BMJ 2021, 373, 1435. https://doi.org/10.1136/bmj.n1435.